质子泵按捺剂（PPI）是用于医治胃酸过多症（如胃食管反流和消化性溃疡）的最常见的药物之一，且作为非处方药购买服用的人许多，临床常见的有奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。

胆碱能体系神经元投射广泛全身，能操控各种器官，肌肉和腺体的自主神经功能，其可经过检测细胞内乙酰胆碱（ACh）生物组成酶、胆碱乙酰基转移酶（ChAT）的存在来判定。前期研讨标明，一系列的神经退行性疾病，如路易体发呆（DLB），帕金森病发呆（PDD）和唐氏综合症（DS）所共有的阿尔茨海默氏病（AD）的清晰特征之一便是胆碱能神经元网络的退化。

许多药物流行病学研讨都指出，长时间和累积触摸具有抗胆碱能效果的药物不只会发生类似于发呆的临床症状，并且实际上也会添加发呆的发生率。也有流行病学研讨发现PPIs会明显添加发呆的危险，但其潜在的机制仍不清楚。

近来，来自瑞典卡罗林斯卡学院的研讨人员在《Alzheimer’s & Dementia》上宣布了这一问题的最新研讨成果，发现长时间服用PPIs，能够终究靠高效挑选按捺ChAT活性，添加发呆病的患病危险，且奥美拉唑的按捺力最强。

DOI: 10.1002/alz.12113

研讨人员首要经过计算机挑选发现一切的PPI（奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑，替纳托拉唑和艾普拉唑）都可作为人ChAT的潜在配体。然后运用计算机分子对接剖析进一步确认了六种PPI均能与ChAT相互效果。

ChAT按捺剂的体外挑选

因为乙酰辅酶A是ChAT进行ACh生物组成所必需的辅因子，研讨者以胆碱和乙酰辅酶A为底物测验最常用的奥美拉唑，兰索拉唑和泮托拉唑的半按捺浓度，即IC50值，成果分别为0.1、1.5和5.3μM。这标明三种PPI均能明显按捺ChAT，且奥美拉唑比兰索拉唑和泮托拉唑的按捺率强约15至50倍。

考虑到IC 50值会随酶底物的浓度而改变，研讨人员又运用体系的酶按捺动力学剖析确认了PPI的按捺常数（Ki）及按捺ChAT的效果方法。成果发现，奥美拉唑的Ki介于70到140 nM之间，其在胆碱浓度方面表现为ChAT的混合竞争性可逆按捺剂，即奥美拉唑将以高亲和力与酶结合，而与酶的状况无关（即游离或与底物胆碱结合）。除此之外，还发现替纳托拉唑和雷贝拉唑对ChAT的按捺成效比奥美拉唑更高，均表现为非竞争性可逆ChAT按捺剂，即其对游离酶和与胆碱结合的酶均具有相同的高亲和力，不管底物胆碱的体内浓度怎么，它们都能够按捺ChAT。

以胆碱为底物的PPI的酶按捺动力学剖析

以乙酰辅酶A为底物的PPI的酶按捺动力学剖析

PPIs作为ChAT按捺剂的效果形式

研讨人员测验了PPIs与已知的ChAT强效按捺剂-NETA间的按捺强度差异，发现奥美拉唑具有与-NETA类似的成效，而替纳托拉唑或雷贝拉唑的按捺强度约为-NETA的五倍。

因为ChAT与其他以ACh或胆碱为底物的酶类似，因而，研讨者测验了PPI对胆碱氧化酶、AChE和BChE的按捺活性。成果发现，其对胆碱氧化酶活性无影响，对BChE的按捺效果小于10%，4/5的PPI对AChE的按捺效果为30%。这标明，PPIs对人类ChAT的按捺挑选性高于相关酶。

PPIs对ChAT相关胆碱能酶的按捺效果

最终，研讨者检测了血浆和大脑中的PPIs和人类ChAT的浓度，发现脑/血浆的药浓度比为0.1至0.15，这标明PPIs的脑通透性约为10％至15％，药物能够抵达大脑，且适当均匀地散布到一切大脑区域进行影响。

总而言之，研讨人员发现被大范围的运用在胃酸过多医治的质子泵按捺剂类药物，能够经过按捺ChAT而添加发呆症的患病危险。因而，关于老年人或发呆症患者，应尽量削减运用该类药物。

End

参考资料：

[1]Proton pump inhibitors actwith unprecedented potencies as inhibitors of the acetylcholine biosynthesizing enzyme—A plausiblemissing link for their associationwith incidence of dementia.

[2] Generation of awhole-brain atlas for the cholinergic system and mesoscopic projectome analysis of basal forebrain cholinergic neurons.

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